Après le succès fulgurent du film de Sam La série est censée se dérouler entre Spider-Man 1 et Spider-Man 2. On y suit un Peter Parker qui, comme dans les films, a bien du mal à concilier sa vie de super-héros et sa vie civile. Sa relation avec Mary-Jane piétine d’autant qu’il semble aussi être attiré par une jeune et belle journaliste, son amitié avec Harry Osborn est en roue libre vu que ce dernier accuse Spider-Man de la mort de son père et en plus de cela, Peter doit faire face à la venue de nouveaux vilains tel Kraven, Electro ou Silver-Sable.
Suite à un bizutage, l'étudiant Max Dillon est victime d'un accident qui le transforme en créature électrique. Il utilise alors ses nouveaux pouvoirs pour se venger de ceux qui l'ont humilié…
Mary Jane décroche un rôle dans le film de Richard Damien, qui veut ajouter Spider-Man à sa collection d'animaux rares. Mais la guerrière qu'il engage, Shikata, tient à un duel à mort!
Spider-Man est confronté à une cambrioleuse tenace, qu'il découvre être la nouvelle petite amie de Harry! Mais comment le convaincre de la quitter sans paraître jaloux ou compromettre son secret?
Le Dr Connors s'injecte un sérum qui le transforme en lézard géant. Il cherche alors à se venger d'Oscorp, qui lui avait causé du tort, le soir où Harry trie justement les affaires de son pè...
Peter fait la connaissance d'Indy, stagiaire à Empire TV, mais les Pterodax, des voleurs capables de voler, investissent les lieux! Peter pourra-t-il s'éclipser pour sauver les otages?
Suite à un incident, une camarade de Peter nommée Christina a des visions de son idole Spider-Man. Jalouse de Mary Jane, elle décide alors d'éliminer cet obstacle entre elle et son “âme-soeur”!
Electro fait son retour. Amoureux de Sally, qui lui avait simplement rendu un sourire, il se met en tête de la transformer à son image! Spidey est alors contraint de demander l'aide de Harry…
Peter et sa caméra surprennent involontairement une femme préparant un assassinat. À la recherche de la cassette, elle investit l'appartement de Peter puis kidnappe Harry, Mary Jane et Indy!
Spider-Man est manipulé par de faux agents pour voler une puce primordiale pour le réseau bancaire mondial. Alors qu'il doit aller voir Mary Jane au théâtre, Peter est alors accosté par le FBI!
Alors que le campus est envahi par des manifestations, la cote de popularité de Spider-Man chute lorsqu'il s'oppose à un super-vilain qui vole aux riches pour donner aux pauvres…
Spider-Man affronte des braqueurs à l'intelligence aussi surprenante que nouvelle. Parallèlement, Flash Thompson devient cultivé grâce à son tuteur, mais c'est aux dépens de sa forme physique…
Spider-Man est confronté à des jumeaux aux pouvoirs mentaux, puis au retour d'anciens ennemis dont Kraven. Alors qu'il révèle finalement son identité à MJ, un événement tragique survi...
Les jumeaux ayant persuadé Spider-Man que Kraven avait tué MJ, il est décidé à se venger. Mais ces manipulations mentales vont provoquer un drame bien réel, menant à la fin de Spider-Man…
